为彰显张江生命科学产业的创新、活力，“张江药谷”微信公众号推出【药谷新锐】栏目，特邀张江药谷的新锐企业展开深度对话，解码创新。本期，我们将对话张江药谷平台孵化企业小默（上海）生物科技有限公司（下称“小默生物”）创始人黄林峰博士，了解企业如何打破行业发展壁垒，开创RNA生物“智”造新路径。

  在访谈开始之前，黄林峰博士向我们展示了一排晶莹剔透的瓶装样品。他笑着说：“您今天看到的这几款产品，全部都是99%以上纯度的RNA干扰（RNAi）原药。我做RNA研究20余年，也是前两年才第一次真正‘看见’RNA。”

（图片来源：小默生物）

  这些产品包括短链的小干扰RNA（siRNA）和长链的双链RNA（dsRNA），可应用于生物医药与农业领域。旁边还有一套RNAi分子库——可覆盖几万种不同基因，广泛应用于药物靶点发现、疾病机制解析和高通量筛选。

  近几年，RNAi产业加速成为生物医药和农业领域的“黄金赛道”。国内创新药企的布局主要集中在短链（如siRNA、ASO）上，长链（如dsRNA）多应用在农业或科研领域。“我们在两个赛道皆有布局，也是全球少数全面覆盖短链与长链的RNAi创新药企。”黄林峰说。

  这背后的底气源自于小默生物独特的RNAi生物制造工艺：pro-siRNA技术。“我们由此出发，逐步实现了RNAi产品的低成本和规模化生产，并开发出‘看得见、摸得着’的RNA产品，进一步筑牢中国RNA生物制造的产业根基。”

  意外发现，细菌也可以成为RNA“生产车间”

  pro-siRNA的诞生源于黄林峰研究时的一次“意外”发现。

  2004年，黄林峰远赴英国，在约翰·英尼斯中心（JIC）塞恩斯伯里实验室（Sainsbury Laboratory）攻读博士学位。这期间，他师从英国著名植物科学家、遗传学家、植物领域“RNA干扰之父”大卫·鲍尔科姆爵士（Sir David Baulcombe），成为最早一批研究RNAi天然基因沉默机制的一员。

  在对RNAi的深入研究中，黄林峰萌发了一个想法：有没有可能将这项创新技术应用到更广阔的领域，例如创新药研发。“人类、动物、植物的疾病都与基因有关，是否可以利用基因的‘第一性原理’，通过例如siRNA等技术沉默或敲低致病基因的表达，从而达到治疗疾病的目的？”

  怀揣着这一初衷，黄林峰去往美国波士顿儿童医院和哈佛医学院跟随siRNA治疗专家Judy Lieberman教授进行博士后研修，探究如何用siRNA治疗艾滋病、癌症等重要疾病。

  彼时，siRNA以化学合成和酶反应合成为主，生产成本极高，量产工艺复杂，主要用于实验室基础研究。

  一次“意外的发现”解决了这一难题。在做对照组实验时，黄林峰把植物病毒蛋白——P19放到大肠杆菌中发现了一个神奇的现象：细菌里出现了一批被P19“保护”起来的小RNA，长度约为21个核苷酸，与siRNA非常类似。

  正常情况下，这些片段很难被看到。这个意外发现让黄林峰意识到，细菌里没有siRNA，并非不能合成，而是因其不稳定，全被降解掉了。而P19蛋白正好能特异性地结合并稳定这些小RNA，于是这些分子就被保护下来，得以积累。

  有了P19蛋白这个“稳定器”，细菌就可以成为siRNA的“生产车间”。2013年，黄林峰以“Efficient and specific gene knockdown by small interfering RNAs produced in bacteria”为题在Nature Biotechnology上发表了该项研究成果。这是世界上首个也是唯一一个利用基因工程手段、在大肠杆菌中生产小核酸siRNA的方法。

  产能放大，跨越“可工业化”的鸿沟

  因是在“细菌工厂”生产，该小核酸被命名为原核小核酸（pro-siRNA，prokaryotic siRNA）。与其他RNAi技术相比，pro-siRNA具有脱靶率低、假阳性率低等特点，可以在真核细胞中安全、高效和特异地抑制基因的表达。

  这些特征使黄林峰更加坚定了siRNA在疾病治疗领域的可能。但创新成果想要从实验室走向产业，中间隔着巨大的鸿沟。

  2013年时，pro-siRNA的产量还很低——每升细菌培养物产量仅为微克级别。此产量用做小实验是可行的，但大规模应用远远不够。

  黄林峰团队持续攻关。通过优化培养基、重新设计表达质粒、过表达RNase III、密码子优化，再配合生物反应器中的高密度发酵工艺，把产量提高了数百倍，达到了毫克级水平。

  2018年，黄林峰团队在Biotechnology and Bioengineering上发表了关键的优化成果。从微克到毫克，这一步跨越意义重大。通过持续的系统性工程优化，直至今天的公斤级产能，RNA生物制造展现了工业化的可行性。

  在产品质量层面，黄林峰团队建立了严苛的生产质控体系，量产的双链RNA产品纯度可达99%以上。这意味着，同样的技术平台，既可以生产农业用的RNA农药原料，也可以生产人用医药级的RNAi药物。

（图片来源：小默生物）

  2019年，黄林峰创立小默生物，专注“小”核酸沉“默”领域。为了补齐科学家创业的商业短板，黄林峰参加了科学家创业CEO培训班，系统学习商业运营、投融资、法律合规等专业知识，打通学术思维与商业化思维的壁垒，实现了科研团队向科技企业创业者的转型升级。

  小默生物也在同步成长。2023年，小默生物在张江药谷设立研发中心。依托pro-siRNA底层技术，小默生物进一步延伸技术体系，打破只能单一生产短链RNA的局限，成功实现长双链RNA同等纯度、同等量级的量产突破。至此，小默生物成为全球少数覆盖长、短双链RNA全品类量产的企业，可实现不同序列、不同长度双链RNA分子的定制化生产。

（图片来源：小默生物）

  如今，小默生物建立起自主知识产权的siRNA生物制造、长双链RNA生物制造、定制化RNAi高通量基因靶标筛选三个技术平台。

  “RNAi高通量基因靶标筛选平台主要通过基因敲低（knockdown）技术，在细胞模型中系统性地评估基因功能，从而实现对疾病相关基因的快速筛选与精准验证。”黄林峰介绍。

  双向布局，让RNAi从理论走向产品

  依托极致的底层制造能力，小默生物精准布局两大核心赛道，一边赋能现代农业绿色转型，一边攻坚生物医药创新研发，构建起双向协同的发展格局。

  在农业领域，RNA农药的前景正在从理论走向现实。

  2026年5月，中国首款RNA生物农药——烟草花叶病毒衣壳蛋白核酸干扰素正式获批登记，这标志着RNA农药在中国完成了从实验室到大田应用的全程创新。

  “这款药物就来自张江科学城企业，实现了产业化的关键性突破，也为后续RNA生物农药的申报登记建立了可参照的范式。”黄林峰说。

  在生物农药领域，瞄准那些对RNA天然敏感的农业病害——部分昆虫、线虫和真菌，小默生物正在开发基于RNA的杀虫剂和杀菌剂。

  相较于传统农药的“一刀切式”灭杀，RNA农药走了一条全新的技术路径——精准安全且绿色无害。

  “RNA干扰需要序列的高度互补配对才能起作用，所以它只对靶标生物的靶标基因产生作用，不伤及益虫、人和其他非靶标生物。”黄林峰介绍。此外，RNA是天然大分子，在环境中可自然降解，无有害化学残留。

（图片来源：小默生物）

  如果说生物农药是小默生物已“摸得着”的应用，那么生物医药则是小默生物“看得见”的未来。

  RNAi药物自2018年首款产品获批以来，全球已有超过20款各类小核酸药物上市。2024年，RNAi相关机制再次获得诺贝尔奖。行业预测显示，全球反义和RNAi疗法市场预计到2032年将增长至152.3亿美元。

  小默生物利用RNAi高通量基因靶标筛选平台，针对肝脏相关疾病进行高通量靶标筛选，已在代谢类疾病的原创基因靶标开发上取得阶段性成果。

  “随着非肝靶标递送技术持续成熟，我们后续也将快速拓展生物制造RNA在多器官、多适应症治疗场景的应用。同时，我们在前瞻布局RNA在大健康、生物功能材料等新兴领域的应用，为长期发展储备多元增长动能。”黄林峰说。

  生态赋能，扎根张江“种”出未来

  在技术价值与产业价值双重突破之外，小默生物也迎来了上海资本抛来的橄榄枝。2024年底，小默生物完成天使轮融资，上海科创投领投。

  这笔千万级的天使轮融资，是小默生物极其重要的“第一桶金”。 黄林峰坦言，对于早期、原创、差异化的项目，上海国资敢于在技术最早期布局，填补市场资本不敢投的“无人区”。张江同样给予扶持，“我们也获得了张江科学城专项发展资金高成长性青年科创项目的立项支持。”

  在黄林峰看来，张江药谷的优势不止于此，而是整个创新生态的赋能：“张江药谷完善的人才储备、完整的产业链上下游资源，以及全方位的孵化助力，都能够精准匹配硬核科技企业的成长节奏，也为我们的技术迭代、客户对接、团队扩张提供了全方位支撑。”

  更重要的是政府的远见。“张江不是为了扶持一棵已经长成的大树，而是在为未来产业播种。”

  在张江药谷，小默，正在长大，被听到。

  来源：张江药谷微信公众号